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Covid-19 et hydroxychloroquine (Plaquénil°) : pas d'efficacité démontrée, y compris dans les formes sans gravité

 Dans l'actualité  Fin juillet 2020, des résultats détaillés de quatre essais comparatifs ayant évalué l'hydroxychloroquine chez des patients atteints de covid-19 ont été rendus publics : deux essais chez des patients hospitalisés pour un covid-19, et deux autres chez des patients non hospitalisés et avec des formes sans gravité.

En juin 2020, l'efficacité de l'hydroxychloroquine (Plaquénil°) chez les patients atteints de covid-19 n'était pas démontrée (> ICI). Ce médicament expose à des effets indésirables parfois graves, principalement cardiaques. En juillet 2020, de nouveaux résultats détaillés d'essais comparatifs randomisés de l'hydroxychloroquine chez des patients atteints de covid-19 ont été rendus publics.

Patients hospitalisés pour un covid-19 grave : arrêt prématuré du groupe hydroxychloroquine dans un essai en l'absence d'efficacité constatée. L'essai randomisé dit Recovery est un essai non aveugle (patients et soignants connaissaient le traitement reçu), qui a évalué divers médicaments (dont dexaméthasone (Dectancyl° ou autre) et hydroxychloroquine) en ajout aux soins usuels chez des patients hospitalisés en raison d'un covid-19. Les résultats concernant la dexaméthasone ont été rapportés précédemment (> ICI). Le 15 juillet 2020, les résultats détaillés concernant l'hydroxychloroquine ont été rendus publics en vue d'une publication dans une revue à comité de lecture.

Les 1 561 patients du groupe soins usuels + hydroxychloroquine ont été comparés aux 3 155 patients ayant reçu des soins usuels sans hydroxychloroquine (groupe témoin). Dans le groupe hydroxychloroquine, le protocole prévoyait deux doses de 800 mg à 6 heures d'intervalle, suivies d'une dose de 400 mg toutes les 12 heures, avec une durée maximale de traitement de 10 jours quelle que soit la durée de l'hospitalisation. Les patients des deux groupes étaient âgés en moyenne de 65 ans, et environ 60 % étaient des hommes. Environ 25 % des patients inclus étaient atteints d'un diabète ou d'une affection cardiaque ou pulmonaire chronique. Lors du tirage au sort, 60 % des patients étaient sous oxygène et environ 15 % étaient sous ventilation assistée, invasive ou non invasive. Les proportions de patients recevant aussi de l'azithromycine (Zithromax° ou autre), un antibiotique macrolide, ou de la dexaméthasone étaient similaires dans les deux groupes.

Le critère principal d'évaluation a été la mortalité à 28 jours. Lors d'une analyse réalisée avant la fin de l'essai à la demande du comité de suivi de l'essai, la mortalité à 28 jours a été de 26,8 % dans le groupe hydroxychloroquine versus 25,0 % dans le groupe témoin (absence de différence statistiquement significative). Les résultats ont été du même ordre en excluant de l'analyse les patients sans infection à Sars-CoV-2 confirmée par PCR (environ 10 %). Ces constats ont conduit à arrêter prématurément l'inclusion des patients dans le groupe hydroxychloroquine.

La prise d'hydroxychloroquine a semblé associée à un allongement de la durée médiane d'hospitalisation (16 jours versus 13 jours), et, chez les patients sans ventilation invasive à l'inclusion, à une augmentation du risque de recourir à une ventilation invasive ou de mourir.

Au cours de cet essai non aveugle, il a été rapporté un épisode de torsade de pointes ayant régressé spontanément chez un patient du groupe hydroxychloroquine.

Patients hospitalisés pour un covid-19 léger à modéré : pas d'efficacité démontrée de l'hydroxychloroquine, associée ou non avec l'azithromycine. Un essai randomisé, non aveugle, a comparé chez 667 patients hospitalisés pour un covid-19 léger à modéré : hydroxychloroquine (800 mg par jour pendant 7 jours), versus hydroxychloroquine (à la même posologie) + azithromycine (500 mg par jour pendant 7 jours) en plus de soins usuels, versus un groupe témoin recevant seulement des soins usuels. L'âge moyen des patients inclus dans cet essai était de 50 ans, et environ 60 % étaient des hommes. Environ 40 % des patients étaient sous oxygène lors du tirage au sort. Une prise d'hydroxychloroquine ou d'azithromycine avant le début de l'essai a été rapportée chez respectivement environ 10 % et 35 % des patients de chaque groupe, ce qui diminue le niveau de preuves des résultats.

Dans cet essai, il n'y a pas eu de différence d'évolution clinique à 15 jours entre les trois groupes (critère principal d'évaluation), y compris en ne prenant en compte que les 504 patients avec une infection à Sars-CoV-2 confirmée par PCR. Il n'a pas non plus été constaté de différence sur la durée d'hospitalisation, le recours à une ventilation invasive ou la mort.

Les événements indésirables ont été plus fréquemment rapportés chez les patients ayant reçu de l'hydroxychloroquine seule (34 % des patients) ou associée avec l'azithromycine (39 %), par rapport à ceux n'ayant reçu aucune de ces substances (23 %). Parmi les 269 patients chez qui un électrocardiogramme a été effectué durant l'essai, environ 15 % ayant reçu de l'hydroxychloroquine, associée ou non avec l'azithromycine, ont eu un allongement de l'intervalle QT, versus 1 seul patient parmi ceux n'ayant reçu aucune de ces substances. Une élévation des enzymes hépatiques a été plus fréquemment rapportée chez les patients ayant reçu de l'hydroxychloroquine seule (9 %) ou associée avec l'azithromycine (11 %), par rapport à ceux n'ayant reçu aucune de ces substances (environ 3 %).

Patients non hospitalisés : pas d'efficacité démontrée d'un traitement précoce de formes non graves. Un essai randomisé, en double aveugle, a comparé l'hydroxychloroquine versus un placebo. Cet essai a inclus 491 patients non hospitalisés ayant des symptômes de covid-19 depuis moins de 5 jours, et : soit une infection par Sars-Cov-2 confirmée par PCR ; soit un contact avec une personne atteinte de covid-19 confirmé dans les 14 jours précédents. Dans le groupe hydroxychloroquine, le protocole prévoyait une dose de 800 mg, suivie 6 à 8 heures après d'une dose de 600 mg, puis d'une dose quotidienne de 600 mg pendant les 4 jours qui suivaient.

La moitié des patients inclus dans cet essai avaient plus de 40 ans, et environ 55 % étaient des femmes. Les deux tiers n'avaient pas de maladie chronique. Les manifestations cliniques étaient peu sévères. Environ 9 % des patients n'ont pas été retenus dans l'analyse en raison de l'absence de données. Environ 40 % des patients de cet essai n'a pas eu d'examen de confirmation du covid-19 en raison du manque de disponibilité des tests. Cela diminue le niveau de preuves des résultats.

L'évolution des symptômes dans les 14 jours n'a pas été différente entre les groupes, y compris en ne prenant en compte que les 145 patients ayant une infection par Sars-CoV-2 confirmée. Il n'y a pas eu de différence statistiquement significative sur la fréquence des hospitalisations et des morts.

Les effets indésirables ont été environ deux fois plus fréquents dans le groupe hydroxychloroquine (43 % versus 22 % dans le groupe témoin), avec surtout des troubles digestifs. Aucun effet indésirable grave n'a été rapporté au cours de l'essai.

Des résultats d'un autre essai randomisé, non aveugle, chez 293 patients non hospitalisés (pour la plupart des soignants) âgés en moyenne de 42 ans, et atteints d'une forme non grave de covid-19 avec infection par Sars-CoV-2 confirmée par PCR, vont dans le même sens. Dans cet essai, un traitement par hydroxychloroquine, débuté moins de 5 jours après le début des symptômes, n'a pas apporté d'efficacité par rapport à des soins usuels ni sur la charge virale mesurée par prélèvement nasopharyngé à 7 jours (critère principal d'évaluation), ni sur l'évolution des symptômes (délai médian de disparition des symptômes d'environ 11 jours), ni sur la fréquence des hospitalisations. Aucune mort ni recours à une ventilation invasive n'a été rapportée au cours de l'essai. Au cours de cet essai non aveugle, les effets indésirables rapportés ont été environ huit fois plus fréquents dans le groupe hydroxychloroquine (72 % versus 9 % dans le groupe témoin), avec surtout des troubles digestifs, neurologiques et cutanés.

En pratique Au 24 juillet 2020, les résultats d'essais comparatifs de l'hydroxychloroquine en traitement de la maladie covid-19 deviennent consistants, et la balance bénéfices-risques paraît de plus en plus clairement défavorable dans cette situation.

©Prescrire 24 juillet 2020

Sources :

  • Horby P et coll. "Effect of hydroxychloroquine in hospitalized patients with covid-19: preliminary results from a multi-centre, randomized, controlled trial" 22 juin 2020 ; doi : https://doi.org/10.1101/2020.07.15.20151852. > ICI
  • Cavalcanti A et coll. "Hydroxychloroquine with or without azithromycin in mild-to-moderate covid-19" N Engl J Med 2020 ; doi : 10.1056/NEJMoa2019014. > ICI
  • Skipper C et coll. "Hydroxychloroquine in nonhospitalized adults with early covid-19. A randomized trial" Ann Intern Med 2020 ; doi : https://doi.org/10.7326/M20-4207. > ICI
  • Mitjà O et coll. "Hydroxychloroquine for early treatment of adults with mild covid-19 : a randomized-controlled trial" Clin Infect Dis 2020 ; doi : 10.1093/cid/ciaa1009. > ICI

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