En 2004, le retrait du marché du rofécoxib (ex-Vioxx°)
a déclenché la mise au grand jour de graves défauts du système
international d'évaluation des médicaments, de régulation
du marché des médicaments et d'information sur les médicaments (1).
En 2005, la faillite du système d'incitation à l'innovation
thérapeutique médicamenteuse est flagrante. Les patients sont de
plus en plus exposés à des risques médicamenteux injustifiés.
Les agences du médicament, en particulier l'Agence française (Afssaps),
n'ont guère de réactions tangibles devant l'étendue des dégâts,
et restent cantonnées dans la lenteur et l'opacité, sans manifester
de prise de conscience. Il est pourtant possible de redresser le cap.
Des
régressions thérapeutiques de plus en plus nombreuses Depuis
janvier 1981, la Rédaction de la revue Prescrire examine le marché
français du médicament, depuis l'arrivée des nouvelles substances
jusqu'aux arrêts de commercialisation. L'examen est constant et régulier,
et l'objectif n'a pas changé : apporter une information indépendante
qui aide les soignants à faire un tri en connaissance de cause, pour choisir
au mieux de l'intérêt de chaque patient. Depuis 25 ans, les critères
de tri de la Rédaction sont les mêmes. Les nouveautés sont
toujours examinées du point de vue de leur apport thérapeutique,
en termes d'efficacité, en termes d'effets indésirables, et en termes
de praticité. Jusqu'en 2000, chaque année, environ 35 %
à 40 % des nouveautés ont apporté un progrès
thérapeutique, quelquefois majeur, le plus souvent modeste mais réel ;
à l'opposé, 1 % à 2 % des nouveautés avaient
une balance bénéfices-risques clairement défavorable (2,3).
Dans le courant des années 2000, le taux de nouveautés qui exposent
les patients à des risques injustifiés a augmenté. Il a atteint
22 % en 2005 ; et le taux des nouveautés apportant un progrès
a chuté à 30 % voire moins.
Des
autorités pas assez exigeantes pour la santé publique
Le point commun des dossiers de ces nouveautés à risques injustifiés
est que leur efficacité est mal établie, alors que des effets indésirables
graves sont déjà connus. Faisant passer les intérêts
d'un secteur industriel avant la santé publique, les autorités ont
néanmoins octroyé une autorisation de mise sur le marché (AMM)
aux firmes qui les sollicitaient (3). Vioxx°,
révélateur de problèmes toujours actuels L'histoire
du rofécoxib montre les dangers de cette attitude (1). Cette histoire
n'est que lentement mise à jour, et les procès n'ont fait que commencer.
Il est utile de résumer quelques éléments-clés connus
début 2006, révélateurs de problèmes toujours d'actualité.
AMM
malgré un dossier insuffisant L'AMM a d'abord été
octroyée en mai 1999 aux États-Unis d'Amérique, malgré
la présentation d'un dossier insuffisant (1). Faute d'avoir choisi
les comparateurs les plus pertinents, les éléments de ce dossier
de demande d'AMM, à l'appui d'une supériorité sur les anti-inflammatoires
classiques en termes de troubles digestifs, n'étaient pas solides ;
et alors qu'un surcroît d'effets cardiovasculaires était plausible
d'après les particularités de la substance, le dossier ne comportait
pas d'évaluation clinique pertinente de ces effets. Une
balance bénéfices-risques défavorable En 2000,
des résultats d'un essai rofécoxib versus anti-inflammatoire classique
chez environ 8 000 patients ont été publiés dans le New England
Journal of Medicine sous l'égide de la firme (l'essai dit Vigor) ;
l'avantage digestif était contrebalancé et même dépassé
par le nombre d'infarctus du myocarde, au point que la mortalité totale
est apparue plus élevée sous rofécoxib que sous anti-inflammatoire
classique, selon les données détaillées publiées début
2001 par l'Agence américaine du médicament, la Food and Drug Administration (FDA) ;
un comble pour un traitement purement symptomatique présenté au
départ comme ayant moins d'effets indésirables que ses prédécesseurs.
Des autorités trop lentes face aux signaux
d'effets indésirables inquiétants Les agences du médicament
ont alors laissé la firme développer une controverse, selon laquelle
il n'y aurait pas eu excès de risque sous rofécoxib mais plutôt
effet protecteur cardiovasculaire sous anti-inflammatoire classique (1).
Au lieu de s'en tenir aux faits et de choisir la prudence dans l'intérêt
des patients, les agences du médicament ont laissé le rofécoxib
sur le marché, et ont passé des années à " examiner
les données ", le plus souvent sans les mettre à disposition
des soignants ni des patients.
Gestion de RCP et demi-mesures En
avril 2004, l'Agence européenne a fini par faire état de l'absence
« d'avantage gastro-intestinal significatif et constant »
des coxibs, et par leur reconnaître un possible « léger
désavantage de sécurité » cardiovasculaire (1).
Les résumés des caractéristiques (RCP) ont été
modifiés dans le sens de mises en garde supplémentaires.
Des
essais comparatifs défavorables En septembre 2004, au motif de
résultats défavorables d'un autre essai chez 2 400 patients,
la firme a retiré le rofécoxib du marché. Le rofécoxib
avait entraîné environ deux fois plus de troubles cardiovasculaires
que le placebo. Puis les résultats d'un autre essai encore, chez environ
2 000 patients âgés, ont été accessibles :
la mortalité était deux fois plus élevée sous rofécoxib
que sous placebo (4).
Des dizaines de milliers
de victimes Comme on pouvait le prévoir, les dégâts
ont été nombreux dans la population durant les années de
commercialisation du rofécoxib. Rien qu'aux États-Unis d'Amérique,
une estimation a fait état d'environ 30 000 infarctus et morts subites
imputables au rofécoxib, sans compter les accidents cérébraux (5).
Opacité
en France En France, début 2006 l'Afssaps n'a toujours pas publié
d'estimation des dégâts imputables au rofécoxib. Une étude
dite post-AMM, l'étude dite Cadeus, centrée sur la description des
utilisateurs d'anti-inflammatoires et en particulier de coxibs, a débuté
en septembre 2003 ; fin 2004 elle était médiatisée au
point que le Monde y consacre un article, et annonce la parution prochaine des
résultats (6). Un site internet entièrement consacré
à cette étude annonçait en effet les résultats pour
mars 2005 ; puis la date a été reportée à octobre
2005. Début janvier 2006 on ne disposait toujours d'aucun résultat
sur ce site (7).
Toujours pas d'amélioration
décisive en France
On trouve facilement d'autres exemples
en 2005 de la lenteur de l'Afssaps à réagir aux signaux d'effets
indésirables graves.
Lenteur : l'Afssaps
et les immunostimulants Ainsi, des immunostimulants ont fait l'objet
d'une enquête de pharmacovigilance en France, prenant en compte les observations
notifiées jusqu'en 1998 (8). Des résultats ont été
publiés à un congrès en 2001, montrant des effets indésirables
graves non justifiés par une efficacité limitée à
un effet placebo. Mais ce n'est que fin 2005 que l'Afssaps a retiré ces
immunostimulants du marché français.
Lenteur :
l'Afssaps et le benfluorex (Mediator°) Ainsi, le benfluorex (Mediator°),
un amphétaminique mis sur le marché français en 1976 en adjuvant
du traitement de l'hypercholestérolémie et du diabète, a
été retiré du marché espagnol en 2003, et les autorités
ont interdit les préparations magistrales en 2005. Ces mesures sont justifiées
par un risque de valvulopathie cardiaque, déjà connu avec d'autres
substances de la même famille, et inacceptable alors que 30 ans après
sur le mise sur le marché on ne dispose toujours pas de preuves d'une efficacité
tangible en prévention cardiovasculaire de ce médicament (8).
En France, un courrier de l'Afssaps à la revue Prescrire a mentionné
l'existence d'une enquête et l'examen du dossier par une commission en novembre
2005, mais début janvier 2006, on ne peut que constater l'absence de mesure
et l'absence de publication de données détaillées.
Des
experts sous influence
En février 2005, deux commissions
de la FDA qui ont examiné les dossiers des coxibs ont reconnu notamment
les risques cardiovasculaires du rofécoxib (9). Elles se sont cependant
prononcées pour le maintien sur le marché du rofécoxib par
17 votes pour et 15 contre. Elles ont proposé des mises en garde à
introduire dans les RCP. Selon une enquête publiée par le New York
Times, 10 des 32 membres des commissions avaient travaillé durant les dernières
années pour les firmes concernées. Sans leurs votes, largement favorables
au maintien sur le marché, les résultats auraient été
inversés en ce qui concerne le rofécoxib. Fin 2005, la direction
du New England Journal of Medicine a déclaré avoir la preuve que
des rapporteurs de l'essai Vigor avaient omis de comptabiliser quelques cas d'infarctus
dans le groupe rofécoxib, alors qu'ils en avaient connaissance déjà
début mai 2000, avant de soumettre des corrections à leur projet
d'article pour publication (10). Pour situer l'ordre de grandeur des
tentations, rappelons qu'une étude a montré qu'en moyenne les firmes
pharmaceutiques dépensent environ 38 millions de dollars par nouveau médicament
pour mobiliser les leaders d'opinion du domaine concerné (11). En
2005, quels ont été en France les effets de cette pression, par
exemple sur des membres de la Commission d'AMM de l'Afssaps ? Difficile de
le préciser, puisque cette agence ne publie pas de compte rendu, même
succinct, des réunions de cette Commission. Il n'est pas possible de comparer
les présences et les votes avec les déclarations de liens d'intérêt
des membres de cette Commission.
Des prix de vente
élevés qui n'encouragent pas les efforts d'innovation réelle
Avec
Vioxx°, la dépense médicamenteuse journalière était
d'environ 3 à 5 fois la dépense pour un anti-inflammatoire classique (12).
Malgré les controverses, malgré l'évolution de l'avis de
la Commission de la transparence, révisant à la baisse le niveau
d'amélioration du service médical rendu (1), le prix remboursable
par la Sécurité sociale du rofécoxib n'a jamais baissé.
Trop
d'écart entre prix et progrès thérapeutique Plus
généralement, les prix des nouveaux médicaments sont aujourd'hui
beaucoup plus élevés que ceux des anciens médicaments, alors
que la proportion de nouveautés apportant un certain progrès diminue,
et que la proportion de nouveautés à risques injustifiés
augmente (3). En France, l'écart entre prix et progrès
thérapeutique est ainsi parfois énorme en cancérologie. Pour
ne citer qu'un exemple, la Commission de la transparence constate en 2005 que
le cétuximab (Erbitux°) n'apporte aucune amélioration du
service médical rendu, mais le tarif est d'environ 1 000 euros par
semaine (13).
Croissance plus forte du budget
promotion Selon les chiffres du LEEM lui-même, le syndicat patronal
des firmes pharmaceutiques en France, l'augmentation du chiffres d'affaires profite
davantage au secteur promotion (environ + 600 millions d'euros en un an de
2002 à 2003) qu'au secteur recherche et développement (environ
+ 300 millions d'euros en deux ans de 2002 à 2004) (14).
Des
solutions simples, à mettre en uvre d'autant plus vite que l'effet
sera long à se manifester
En somme, le système actuel
d'incitation au progrès thérapeutique est en faillite. Sa gestion
à terme de plus en plus court est néfaste et contre-productive.
Les publications, les déclarations et les positions de nombreux experts
sont biaisées au profit des firmes. Les patients sont les premières
victimes de la lenteur de diffusion de l'information et de l'inertie des agences
face aux signaux inquiétants. Pourtant, tout un chacun se tenant libre
de l'influence du lobbying pharmaceutique peut constater que des solutions simples
et réalistes existent pour redresser le cap vers l'intérêt
général et la santé publique.
Exiger
des preuves de progrès thérapeutiques pour accorder l'AMM Les
données qui justifient pleinement le retrait du rofécoxib ne sont
pas venues des notifications aux centres de pharmacovigilance, ni des "études
post AMM pour observer ce qui se passe sur le terrain dans la vraie vie" ;
elles sont venues d'essais cliniques comparatifs accablants. Attendre quelques
trimestres de plus pour en examiner les résultats avant de répondre
à la demande d'AMM n'aurait guère lésé les patients,
et au contraire aurait évité beaucoup de dégâts. Cette
exigence de progrès thérapeutique est dans l'intérêt
premier des patients, c'est-à-dire l'intérêt collectif. Elle
est du devoir des pouvoirs publics. À terme, elle est aussi dans l'intérêt
des firmes ; celles qui parviendront à mettre sur le marché
des médicaments qui apportent des progrès thérapeutiques
démontrés n'auront pas besoin de dépenser beaucoup en promotion,
et les personnes uvrant au sein des firmes pourront être légitimement
fières du travail accompli.
Accorder les prix
à l'intérêt réel des médicaments La
déconnexion actuelle entre l'apport du médicament et les prix de
vente est néfaste. Elle n'incite pas à l'innovation réelle,
et les bénéfices dégagés par les firmes vont en toute
logique d'abord au lobbying et à la promotion, qui sont d'un rapport plus
rapide que la recherche et développement. En corollaire, le prix des
médicaments anciens mais qui restent la référence non dépassée
doivent être maintenus à un niveau rentable pour les firmes qui les
commercialisent.
Assurer le maximum de transparence Le
changement des règles d'octroi d'AMM ne peut produire son plein effet qu'après
plusieurs années. Dans l'immédiat, les pouvoirs publics soucieux
d'agir réellement au service du public ont intérêt à
assurer une transparence maximale. En France, la transposition de la Directive
2004/27/CE, et notamment son article 126 ter, est urgente, au-delà même
de l'obligation juridique, puisque la date limite était le 30 octobre 2005.
L'article 126 ter stipule : « (
) les États membres
veillent à ce que les agents de l'autorité compétente chargés
d'accorder les autorisations, les rapporteurs et les experts chargés de
l'autorisation et du contrôle des médicaments n'aient dans l'industrie
pharmaceutique aucun intérêt financier ou autre qui pourrait nuire
à leur impartialité. Ces personnes font chaque année une
déclaration de leurs intérêts financiers. En outre, les
États membres veillent à ce que l'autorité compétente
rende accessibles au public son règlement interne et celui de ses comités,
l'ordre du jour de ses réunions, les comptes rendus de ses réunions,
assortis des décisions prises, des détails des votes et des explications
de vote, y compris les opinions minoritaires » (3). La publication
d'un décret d'application de l'article L. 4113-13 dans le Code de la santé
publique est elle aussi urgente : cet article créé par la loi
du 4 mars 2002 relative aux droits des malades et à la qualité du
système de santé stipule que « les membres des professions
médicales qui ont des liens avec des entreprises et établissements
produisant ou exploitant des produits de santé ou des organismes de conseil
intervenant sur ces produits sont tenus de les faire connaître au public
lorsqu'ils s'expriment lors d'une manifestation publique ou dans la presse écrite
ou audiovisuelle sur de tels produits » ; la prévision
d'un décret d'application en 2007 ou 2008 comme il a été
annoncé n'est pas acceptable (15).
Traquer
la non-qualité dans le domaine des soins médicamenteux En
2005, des résultats de l'étude Eneis ont confirmé qu'en France,
comme ailleurs, une part importante de l'activité de soins est en fait
générée par des effets indésirables des soins (16).
Cela représente ainsi environ 200 000 hospitalisations par an en France.
Une grande part de ces effets indésirables sont médicamenteux :
par exemple, environ 2,5 % de l'ensemble des hospitalisations en médecine
ont été dues à un effet indésirable médicamenteux.
Surtout, cette étude a confirmé qu'environ la moitié
des effets indésirables médicamenteux graves sont évitables.
Évitables car dus à des erreurs : erreur de prescription du
traitement, erreur d'administration du traitement, erreur de surveillance du traitement.
Les principales causes d'erreurs ont été : l'absence de protocoles,
l'insuffisance d'échange d'informations entre patients et soignants, la
surcharge de travail, l'inadaptation de la planification des tâches, les
défauts de communication interne. Au-delà de la déception
face à la rareté des avancées thérapeutiques de la
période dans le domaine du médicament, les soignants ont là
un vaste champ d'action pour soigner mieux malgré tout.
Exemple :
le conditionnement des médicaments Parmi ces actions, et pour
n'aborder qu'un aspect du médicament, les pouvoirs publics et les firmes
ont aussi un rôle positif à jouer dans le domaine du conditionnement
des médicaments. Le bilan 2005 dressé par la Rédaction de
la revue Prescrire montre que, très concrètement, le conditionnement
des médicaments est souvent mal conçu et source d'erreur et de non-qualité
des soins (17). Repérage des problèmes par les patients
et les soignants, mobilisation d'équipes spécifiques au sein des
firmes, prise de conscience et exigence de la part les Agences : chacun a
matière à participer activement à des actions rapidement
efficaces et fructueuses. Le progrès thérapeutique passe aussi
par la lutte contre la non-qualité.©La revue
Prescrire 19 janvier 2006 ________ Références
1- Prescrire Rédaction ''Comment éviter les prochaines affaires
Vioxx°'' Rev Prescrire 2005 ; 25 (259) : 222-225. 2- Prescrire
Rédaction ''Innovation en panne et prise de risques'' Rev Prescrire 2005 ;
25 (258) : 139-148. 3- Prescrire Rédaction ''L'année
2005 du médicament : la dérégulation s'accentue'' Rev
Prescrire 2006 ; 26 (269) : 140-150. 4- Prescrire Rédaction
''Le célécoxib encore sur le marché : au profit de qui ?''
Rev Prescrire 2005 ; 25 (263) : 512-513. 5- Prescrire Rédaction
''Rofécoxib : arrêt de commercialisation (suite)'' Rev
Prescrire 2004 ; 24 (256) : 835. 6- Benkimoun P ''Les chercheurs
de l'étude Cadeus observent Vioxx et Celebrex "en pratique médicale
réelle"'' Le Monde daté 21 décembre 2004. 7- Site
http://www.etude-cadeus.com consulté le 6 décembre 2005, le 5 janvier
2006 et le 18 janvier 2006. 8- Prescrire Rédaction '''Agence française
des produits de santé est-elle avant tout au service des patients, ou au
service des firmes pharmaceutiques ?'' Rev Prescrire 2005 ; 25 (266) :
793-796. 9- Prescrire Rédaction ''Coxibs, suite : demi-mesures
et maintien sur le marché'' Rev Prescrire 2005 ; 25 (260) :
281. 10- Curfman GD et coll. ''Expression of concern : Bombardier et
al., ''Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen
in patients with rheumatoid arthritis,'' N Engl J Med 2000 ;343 : 1520-8.''
N Engl J Med 2005 ; 353 (26) : 2813-2814. 11- Prescrire Rédaction
''Leaders d'opinion : coûteux, mais rentables pour les firmes pharmaceutiques
'' Rev Prescrire 2005 ; 25 (266) : 777. 12- Prescrire Rédaction
''rofécoxib - Vioxx° et polyarthrite rhumatoïde. Nouvelle indication :
pas mieux qu'un autre AINS '' Rev Prescrire 2003 ; 23 (235) : 11-13. 13-
Prescrire Rédaction ''cétuximab - Erbitux°. Cancer colorectal
métastasé : une évaluation inadaptée'' Rev Prescrire
2005 ; 25 (263) : 495-498. 14- Prescrire Rédaction ''Le
poids important de la promotion dans le budget des firmes pharmaceutiques'' Rev
Prescrire 2006 ; 26 (268) : 69. 15- Prescrire Rédaction
''Conflits d'intérêts des leaders d'opinion : pas de transparence (suite)''
Rev Prescrire 2006 ; 26 (269) : 139. 16- Prescrire Rédaction
''L'étude épidémiologique française Eneis approche
la part de l'évitable à l'hôpital et en soins ambulatoires''
+ ''2005 : les effets indésirables graves des soins médicamenteux
recensés par l'étude Eneis'' Rev Prescrire 2005 ; 25 (267
suppl) : 896-901 + 909-910. 17- Prescrire Rédaction ''Conditionnement
des médicaments : quelques améliorations, mais encore trop
de non-qualité en 2005 '' Rev Prescrire 2006 ; 26 (269) :
148. Texte complet disponible sur le site internet Prescrire www.prescrire.org :
7 pages. |