Des valvulopathies d'origine médicamenteuse dans l'angle mort des cardiologues

Pas de lien avec le benfluorex envisagé par de nombreux cardiologues

. Une thèse en histoire et sociologie des sciences a été en partie consacrée à la pratique des cardiologues prenant en charge des patients exposés au benfluorex, à partir d'une enquête auprès de cardiologues de France, interrogés entre 2012 et 2015 (a)(2). Cette étude, qualitative, ne s'appliquait pas à un échantillon représentatif de l'ensemble des cardiologues de France. Environ deux tiers des 173 cardiologues ayant répondu dans le cadre de cette thèse disent avoir reçu, selon leurs souvenirs, des patients prenant du benfluorex avant la révélation publique du désastre. La majorité de ces cardiologues n'ont jamais évoqué de lien avec un médicament en cas de valvulopathie détectée avant 2009, année du retrait du marché français de Mediator° et des autres spécialités à base de benfluorex. D'ailleurs, peu de cardiologues ont évoqué spontanément la prise d'un médicament en général comme cause possible de valvulopathie (2).

L'origine rhumatismale préférentiellement retenue par les cardiologues

Lors de la détection de valvulopathies avant 2009-2010, les cardiologues interrogés pour cette thèse ont qualifié la valvulopathie de rhumatismale, c'est-à-dire secondaire à un rhumatisme articulaire aigu (RAA), trois fois plus souvent que médicamenteuse (2). « Avant 2009, voire jusqu'à ce jour », selon une publication dans une revue spécialisée en cardiologie en 2014, les cardiologues ont souvent conclu à tort à une origine rhumatismale plutôt que médicamenteuse des valvulopathies observées, et, en cas d'opération, des descriptions chirurgicales des valves extraites faisaient référence à « l'hypothétique RAA » (5). Marie-Christine Malergue, cardiologue membre depuis 2014 du Collège d'experts benfluorex de l'Office national d'indemnisation des accidents médicaux (Oniam), indique ainsi qu'elle était préalablement « convaincue que ces valvulopathies [liées à Mediator°] étaient dégénératives (ce qui ne veut pas dire grand-chose) ou plus fréquemment rhumatismales » (2,6).

Rhumatisme articulaire aigu : pourtant devenu rare dans les pays riches

Le RAA a décliné depuis la Seconde guerre mondiale dans les pays riches (5). En 1990, Prescrire rapportait que le RAA autochtone « a pratiquement disparu en France » (7). La part de l'origine rhumatismale parmi les causes de valvulopathie a nettement régressé depuis les années 1970 (2). À l'opposé, l'incidence des valvulopathies médicamenteuses a augmenté à partir des années 1960, notamment suite à la mise sur le marché des anorexigènes amphétaminiques (2,5,6).

Il a été calculé, après la révélation publique du désastre Mediator°, que, pour une personne née en France en 1960 et exposée au benfluorex, la probabilité qu'une valvulopathie soit d'origine rhumatismale était inférieure à 0,2 % (8). Selon une publication de 2013, une cause rhumatismale d'une valvulopathie ne peut raisonnablement être retenue qu'en cas d'antécédent d'épisode avéré de RAA, en général dans l'enfance (9).

Des valvulopathies médicamenteuses rapportées dès les années 1960

Au procès Mediator°, il est notamment reproché à la firme Servier d'avoir dissimulé certains effets indésirables du médicament, et à l'Agence française du médicament de ne pas avoir communiqué ces effets aux patients et aux soignants, et d'avoir tardé à retirer du marché ce médicament (10). Malgré ce manque d'informations spécifiques sur le benfluorex, évoquer une valvulopathie médicamenteuse était possible et pouvait être justifié.

En effet, un lien entre des valvulopathies et un médicament, à savoir un antimigraineux dérivé de l'ergot de seigle (le méthysergide), avait été évoqué pour la première fois dans une publication dans les années 1960 (6). La première publication signalant un lien entre valvulopathies et fenfluramines date de 1997 (2,6). Cette année-là, des valvulopathies en lien avec la prise de fenfluramine, en association avec la phentermine, ont été rapportées dans le New England Journal of Medicine (2,6). La même année, les autorisations de mise sur le marché (AMM) de la dexfenfluramine et de la fenfluramine, de la firme Servier, suspectées de porter atteinte aux valves cardiaques, ont été suspendues en France et retirées aux États-Unis d'Amérique (2,11).

Dans les années 1970, le benfluorex, commercialisé par la même firme Servier sous le nom de Mediator°, a été décrit comme chimiquement proche de la fenfluramine (12,13). Dans les années 1990, Prescrire a fait état de sa proximité chimique avec la fenfluramine et la dexfenfluramine (14). En 2003, Prescrire a rapporté la publication d'une observation détaillée d'une valvulopathie liée au benfluorex en Espagne (15). En 2006, Prescrire s'est étonné qu'un bilan de pharmacovigilance français de 2005 sur le benfluorex n'ait pas porté sur les valvulopathies, alors que « le benfluorex est proche de la fenfluramine avec laquelle des valvulopathies ont été observées » (16).

Différences de connaissances et de prescriptions de Mediator° selon les cardiologues

Parmi les cardiologues interrogés dans le cadre de la thèse citée plus haut, certains ignoraient l'indication mentionnée dans l'AMM de Mediator° : principalement adjuvant au traitement du diabète. Plus des trois quarts des cardiologues interrogés ont cité le diabète, mais un quart d'entre eux ont indiqué le surpoids comme indication, alors qu'il s'agissait en fait d'une utilisation hors-autorisation de mise sur le marché. Peu de cardiologues ont déclaré l'avoir prescrit. Douze cardiologues interrogés ont dit n'avoir pas su que la dexfenfluramine, proche de Mediator°, avait été retirée du marché en 1997 (2).

Cette méconnaissance n'était pas commune à tous les cardiologues interrogés. Environ un tiers d'entre eux ont mis fin avant 2009 à au moins une prescription de benfluorex en raison d'une inefficacité et d'un danger potentiel, de la proximité avec Isoméride°, ou encore après avoir lu Prescrire (2). La thèse ne précise pas si ces cardiologues en particulier ont notifié, ni même détecté, une valvulopathie en lien avec le benfluorex.

Cette possibilité de suspecter le médicament en cas de valvulopathie avant fin 2009 est aussi illustrée par la première observation d'une valvulopathie en lien avec le benfluorex seul, notifiée en pharmacovigilance à Marseille par le cardiologue Georges Chiche en 1999, ou encore par la première publication, en 2006, d'un cas de valvulopathie en lien avec Mediator°, notifié au Centre régional de pharmacovigilance de Toulouse (lire aussi "Ils parlent du désastre. Et si c'était le médicament ? Au procès Mediator°, Georges Chiche et Irène Frachon racontent leur déclic") (1à3).

Une description tardive des valvulopathies médicamenteuses dans les manuels

L'auteure de la thèse indique que, pendant une quarantaine d'années, à la lecture des manuels de cardiologie qu'elle a étudiés, les cardiologues n'ont pas pu apprendre à distinguer les valvulopathies rhumatismales des valvulopathies médicamenteuses (2). Dans les manuels disponibles avant 2009, les signes qui seront ultérieurement considérés comme spécifiques aux valvulopathies médicamenteuses ont d'abord été décrits comme relevant des valvulopathies rhumatismales, puis présentés comme des éléments s'approchant des valvulopathies rhumatismales (2,5,6).

Des cardiologues décrivent eux-mêmes « un savoir académique biaisé » par le passé (5). À titre d'illustration, Marie-Christine Malergue, décrivant le savoir transmis par les « maîtres » de la discipline, cite « la phrase célèbre du professeur Acar : "la fusion du rétrécissement mitral est la signature du RAA" (…) donc toutes les maladies mitrales avec fusion commissurale étaient des maladies rhumatismales, jusqu'à ce que l'on découvre que les valvulopathies mitrales médicamenteuses donnaient également des fusions commissurales » (6).

Les valvulopathies médicamenteuses n'étaient donc pas décrites spécifiquement dans les manuels de cardiologie, alors même que l'échocardiographie, méthode de choix pour repérer une valvulopathie, se développait et s'améliorait dans les années 1970-90 (2,5). Les cardiologues ont continué à interpréter les valvulopathies médicamenteuses qu'ils observaient à l'échographie comme la variation d'une maladie autrefois fréquente (les valvulopathies rhumatismales), et non comme l'émergence d'une nouvelle affection s'avérant être liée à la prise d'un médicament (2).

Des signes échocardiographiques spécifiques à connaître

Une autre difficulté tient au fait que les valvulopathies rhumatismales et médicamenteuses partagent certaines similitudes, et que les signes de valvulopathie médicamenteuse « ne sont pas toujours décelables par échocardiographie transthoracique » (2,5,6,8). Il existe toutefois des différences échocardiographiques entre les valvulopathies rhumatismales et médicamenteuses. Selon Marie-Christine Malergue, après un nécessaire temps d'apprentissage, « les aspects [d'une valvulopathie liée à Mediator°] deviennent avec le temps bien spécifiques et assez facilement identifiables » (b)(6).

C'est après 2009 que les éléments de description des valvulopathies d'origine médicamenteuse ont été présentés comme spécifiques dans les manuels de cardiologie (2). Ceux datés de 2012 et 2014 consultés par l'auteure de la thèse évoquent les valvulopathies médicamenteuses et le benfluorex parmi les médicaments en cause. Ils contribuent à une standardisation tardive des connaissances sur les valvulopathies médicamenteuses liées au benfluorex. Ces connaissances ont aussi été diffusées, seulement après la révélation publique du désastre, par la Société française de cardiologie et la Haute Autorité de santé (2).

Des publications scientifiques non vues ou non mémorisées

Diverses raisons ont été avancées pour expliquer la méconnaissance des valvulopathies médicamenteuses. Les publications de cas de valvulopathies en lien avec les fenfluramines dans le New England Journal of Medicine en 1997 et 1998 seraient passées « relativement inaperçues » en France, du fait du retrait des fenfluramines du marché mondial de façon immédiate après ces publications (2,5,6,11).

Une autre raison avancée est que les soignants ont surtout retenu le risque important d'HTAP lié aux amphétaminiques anorexigènes, plus que celui d'atteinte des valves (5,6). Ce risque d'HTAP avait été mis en évidence plus anciennement, dès les années 1960-70 avec l'aminorex (non commercialisé en France), avant d'être décrit dans les années 1990 avec la dexfenfluramine et la fenfluramine (6).

Une autre raison tient peut-être au fait que, selon leurs déclarations à l'auteure de la thèse, de nombreux cardiologues ne lisaient pas souvent des revues médicales ou scientifiques (c)(2).

Une formation individuelle souvent sous influence

Un grand nombre de cardiologues interrogés ont déclaré s'être informés souvent ou très souvent dans les revues médicales distribuées gratuitement par les firmes pharmaceutiques (2). De plus, ils ont été nombreux à avoir eu souvent recours aux firmes pour leur formation. Moins d'une vingtaine sur les 173 qui ont répondu ont déclaré ne jamais recourir à un financement offerts par les firmes. De très nombreuses participations à des congrès étaient financées par des firmes (2).

L'influence des firmes sur les cardiologues ne constitue pas le sujet central de la thèse (2). Cependant, le lien entre les avantages offerts par les firmes aux professionnels de santé et leurs décisions étant établi, il est justifié d'évoquer les influences comme une des explications de l'absence de perception des premières alertes sur les valvulopathies médicamenteuses, et sur celles liées au benfluorex en particulier (2,18à20).

Des patients exposés trop longtemps

La non-reconnaissance du lien entre valvulopathie et Mediator° a eu pour conséquences l'absence de notification des dégâts, la lenteur de réaction des organismes de pharmacovigilance, et une durée d'exposition prolongée des patients à ce médicament (2). Selon le bilan des valvulopathies liées au benfluorex rapportées jusqu'en 2015, pour 1 861 patients, soit 29 % du total des notifications analysées, l'exposition au benfluorex a été poursuivie après le diagnostic de valvulopathie. Pour la moitié d'entre eux, cela a représenté au moins 27 mois d'exposition supplémentaires (4).

Depuis la révélation de ce désastre, l'évolution des connaissances publiées sur les valvulopathies médicamenteuses a conduit à une hausse du taux de dossiers de victimes de Mediator° reconnus par l'Oniam (d)(9,6,21). Pourtant, de nombreux cardiologues interrogés entre 2012 et 2015, dans le cadre de la thèse sur le désastre du Mediator°, estimaient encore qu'il s'agissait d'une affaire médiatique exagérée, voire d'une affaire sanitaire exagérée (2).

Face à un trouble de santé, particulièrement sans cause connue, les soignants ont intérêt à évoquer et chercher systématiquement une cause toxique, notamment médicamenteuse, afin d'éviter, si possible, d'exposer plus longtemps le patient au médicament suspecté et de limiter ces effets délétères chez d'autres patients (22).